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COPYRIGHT 2005 Acedemia Colombiana de Ciencias Exactas, Fisicas y Naturales
Resumen
En este trabajo, el Metodo Extendido de Solubilidad de Hildebrand (MESH), desarrollado por Martin et al., se ha aplicado al estudio de la solubilidad del acetaminofen en mezclas binarias aguapropilenoglicol a 25.00[grados]C. Para este fin se han utilizado unos desarrollos experimentales y de calculo, sencillos y utiles para la estimacion del volumen molar del soluto y de la fraccion volumetrica del solvente en la solucion saturada. Se ha encontrado una adecuada capacidad predictiva del MESH al utilizar un modelo polinomico regular de cuarto orden, relacionando el parametro de interaccion W con el parametro de solubilidad de las mezclas solventes.
Palabras clave: Acetaminofen, Estimacion de solubilidad, Metodo Extendido de Solubilidad de Hildebrand, Mezclas cosolventes.
Abstract
In this work the Extended Hildebrand Solubility Approach (EHSA) developed by Martin et al., has been applied to evaluate the solubility of acetaminophen in water-propylene glycol cosolvent mixtures at 25.00 [degrees]C. Some novel and relatively simple experimental and calculating methods have been used here in order to estimate the molar volume of the solute and the volumetric fraction of the solvent in the saturated solution. A good predictive capacity of EHSA was found using a regular polinomial model in order four, when the W interaction parameter was related to the solubility parameter of the solvent mixtures.
Key words: Acetaminophen, Solubility estimation, Extended Hildebrand Solubility Approach, Cosolvent mixtures.
Introduccion
El acetaminofen (ACF) es un analgesico y antipiretico ampliamente utilizado en la terapeutica actual con especial indicacion en el tratamiento de pacientes pediatricos (Roberts II LJ & Morrow JD, 2001 ; Lund W, 1994). En el mercado farmaceutico colombiano se dispone comercialmente en forma de tabletas, jarabes y concentrados (gotas), pero no en formulaciones inyectables (Rosenstein-Ster, 2004). Puesto que las formulaciones liquidas inyectables se caracterizan por suministrar una alta dosis de farmaco en un pequeno volumen de producto, entonces algunas propiedades fisicoquimicas tales como la solubilidad y los volumenes ocupados por los principios activos y los otros componentes en la solucion, se tornan muy importantes para el disenador farmaceutico. Lo anterior adquiere gran relevancia practica, ya que el conocimiento, el adecuado manejo y de ser posible, la prediccion de estos fenomenos, facilita enormemente la labor de este profesional durante su labor en el desarrollo de medicamentos (Jimenez F & Martinez F., 1995).
Por lo anteriormente expuesto, en este trabajo se presenta un estudio fisicoquimico sobre la prediccion de la solubilidad del ACF a 25.00 [grados]C en mezclas binarias cosolventes formadas por agua y propilenoglicol (Perez DC et al., 2003). El estudio esta basado en el Metodo Extendido de Solubilidad de Hildebrand (MESH) (Martin A et al., 1993), el cual fue desarrollado por el Prof. Alfred N. Martin y otros investigadores para su aplicacion practica en sistemas de interes farmaceutico (Martin A. et al., 1980; Martin A. & Wu PL, 1981; Martin A. & Miralles MJ 1982; Martin A et al., 1982). Para este fin se determino la solubilidad del farmaco en los solventes puros y en diferentes mezclas cosolventes, utilizando un metodo refractometrico descrito ampliamente y que esta basado en la variacion lineal del indice de refraccion con la concentracion del soluto (Ferro V. & Avila A 1986; Cardenas CA & Guevara CC 2003; Perez DC 2003; Perez DC et al., 2003). Ademas, con el fin de aplicar el MESH a este sistema, a partir de medidas de densidad se calcularon las contribuciones volumetricas del soluto y del solvente a las soluciones saturadas, utilizando ademas algunos datos de la literatura sobre las propiedades relativas a la fusion de este farmaco.
Aspectos Teoricos
La solubilidad ideal ([X.sub.2.sup.id]) de un soluto solido en un solvente liquido para obtener una solucion liquida se calcula mediante la expresion (Avila CM & Martinez F., 2002):
[EXPRESION MATEMATICA IRREPRODUCIBLE EN ASCII.]
en la cual, D[H.sub.fus] es la entalpia de fusion del soluto. D[C.sub.p] es la diferencia de capacidades calorificas entre el soluto solido y el soluto como liquido sobre-enfriado, R es la constante de los gases (1.987 cal [mol.sup.-1] [K.sup.-1]) [T.sub.fus] es la temperatura absoluta de fusion del soluto y Tes la temperatura absoluta de la solucion. Puesto que la determinacion experimental de D[C.sub.p] es muy complicada, tradicionahnente se han realizado dos aproximaciones en la estimacion de la solubilidad ideal, esto es, asumir que D[C.sub.p.] es igual a la entropia de fusion o que es igual a cero. Considerando la ultima aproximacion, se llega a:
log [X.sub.2.sup.id] = -[DELTA][H.sub.fus]([T.sub.fus] - T)/2.303RT [sub.fus]T [Ec. 2]
La solubilidad ideal depende exclusivamente de las propiedades del soluto sin considerar en absoluto a las propiedades del solvente, por lo cual en principio este valor es constante y solo deper de de la temperatura. En una solucion ideal se tiene que los cambios entalpico y volumetrico. durante el proceso de disolucion son iguales a cero y por lo tanto el proceso se conduce unicamente de forma entropica. Naturalmente, las soluciones ideales son inexistentes y solo sirven para explicar el comportamiento de las soluciones reales, en terminos de las desviaciones presentadas por estas respecto al comportamiento ideal. Estas desviaciones son debidas principalmente a interacciones intermoleculares soluto-solvente o solvente-solvente y a efectos volumetricos.
La solubilidad real ([X.sub.2]) se calcula adicionando el termino de no-idealidad (log [[gamma].sub.2]) a la expresion anterior [Ec. 2], para obtener (Martin A et al.,1993; Avila CM & Martinez F., 2002):
-log [X.sub.2] = [DELTA][H.sub.fus]([T.sub.fus] - T)/2.303RT [sub.fus]T + log [[gamma].sub.2] [Ec. 3]
El termino [[gamma].sub.2] es el coeficiente de actividad del soluto en la solucion saturada y debe ser determinado experimentalmente para soluciones reales, en las cuales como se indico previamente, se presentan interacciones de diversa indole, sin embargo se han desarrollado diferentes tecnicas para hacer estimados razonables de este termino. Un ejemplo especifico de esto lo constituyen las soluciones regulares (Yalkowsky SH., 1999) introducidas por Hildebrand y Scatchard, en las cuales, a diferencia de las soluciones ideales, se permite un ligero cambio entalpico positivo, esto es, se requiere suministrar una...
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